今年2月，程诺建华子公司BTK抑制剂奥布替尼海外授权被博健退回后，再次给国内创新药“出海”蒙上阴影。
去年以来，信达生物、君实生物、黄药业等公司的创新药在海外申请上市也遭遇挫折。为了追求更大的市场回报，摆脱国内市场竞争的内卷化，国产创新药“出海”成为必由之路，但过程并不容易。具体有哪些困难？
以百济神州BTK抑制剂百越泽为例。2019年11月，该药在美国获批，用于治疗此前接受过至少一种疗法的成年套细胞淋巴瘤患者，成为中国首个在美国上市的创新药。
截至目前，百越泽已获准在美国、中国、欧盟、英国【天辰娱乐彩票登录】、加拿大、澳大利亚等国际市场上市。2022年，百悦泽的全球销售额总计5美元。【天辰会员注册】65亿，主要由海外市场销售额贡献，其中美国市场销售额达3.9亿美元。另一方面，在中国市场，百悦泽在中国的销售额为1.5亿美元，不到美国市场销售额的一半。
对于创新型药企来说，“出海”是一个必要的话题。
“国内创新药企业现在坚决不走向国际会是什么样的？我觉得好像不可能，因为我们国家药监部门已经成为ICH(国际药品注册技术协调委员会)的监管成员之一。如果企业要提交新药临床研究的申请，不使用CTD格式(国际公认的文件准备格式)将很难通过。事实上，每个人都会不可避免地试图国际化。”在上述发布会上，君实生物CEO李宁表示。
君实生物本身也在努力突破国际化。
近日，君实生物(01877。HK，688180。SH)宣布，与康联盛达生物的合资公司Excellmab已与东南亚9个国家合作研发PD-1药物Trepelizumab并实现商业化。
李宁在接受《第一财经日报》采访时表示，自中国监管机构加入ICH以来，整个药品监管体系正在加速国际化进程。“如果在非物质文化遗产的指导原则下进行，我们认为东南亚国家对这些数据的认可程度会更高。毕竟没有种族差异，我们还是很有信心的。”
此外，不同于以往在北美等地区的合作，君实生物选择成立合资公司布局东南亚市场，是一种全新的尝试。
对此，李宁表示，除了特雷普利单克隆抗体，合资公司还有权对其他四个在研产品进行商业化谈判。“这为公司创新药物在东南亚的商业化奠定了基础。我们有些产品线可以直接投入合资，每个产品都不用单独谈权益。这种合作模式更加灵活。”
在李宁看来，一个药物能否“出海”，首先取决于能否解决当地未被满足的临床需求，其次取决于是否具有原创性和创新性。
同时，很多药企也认为，企业要想“出海”，需要适应海外市场的游戏规则。
出海的难度在哪里？
对于国内创新型药企来说，如果药物被授权在海外研发，只是非常初级的“出海”，更高级的“出海”是指药物在全球多中心临床试验上市，从而实现海外上市。然而，在这条道路上有许多问题需要解决。
近日，在第七届中国医药创新与投资大会上，百济神州副总裁、转化研究与转化医学负责人沈表示，在全球范围内开展多中心临床试验，将面临来自临床试验方案设计和实施的不同挑战。具体来说，在临床方案的设计上，不同国家或地区对治疗方案的标准不同，对需要招募多少受试者的要求也不同。很难适应不同地区的要求。另外，在临床方案的实施中，需要有一个高效的团队来配合落地，如何建立一个高效的团队并不容易。
贝达药业高级副总裁兼首席运营官万江列举了该公司在全球多中心临床试验中遇到的障碍之一，即不容易对受试者进行随访。“当时美国FDA要求我们的临床试验至少有一半来自欧洲和美国。在美国找到合适的主题并不容易。此外，受试者不容易管理，很容易失去他们的访问。一旦丢失，会对研究数据产生很大影响。”
沈表示，随着越来越多的生物技术企业出海，“出海”面临新的挑战，即产品在创新上要走更差异化的竞争路线。“你如何在临床上表现出你的与众不同？是更安全还是更有效，还是能解决别人解决不了的临床需求？这就需要一些新的技能，进而对临床研发能力提出了更高的要求。”
美国是世界上最大的创新药物销售市场。在这里，药品可以卖高价，吸引了很多创新药尝试上市。但目前美国对新药的审批标准趋于严格。
在业内看来，2022年国内多家创新型药企在抗癌药“出海”上遭遇挫折，与2021年FDA提出的Project Optimus计划和Project Diversities指南有很大关系。
朗莱科技CEO、FDA[天辰平台会员注册账号]定量药理评价室原负责人任表示，Project Optimus计划要求企业对临床试验选用的剂量进行优化。以前肿瘤药物在临床第一阶段爬到最高剂量，然后进行单臂临床试验(只有一个治疗组，没有对照组)。他们在美国申请条件营销或加速营销的日子已经一去不复返了。更多的剂量探索和剂量优化导致企业需要进行更大规模的实验，需要更长的时间才能拿到批文。项目多样性指南要求制药公司的临床试验包括尽可能多的种族群体，这也需要更多的实验。总体来说，整个临床研究的费用也增加了。
王认为，FDA应该彻底改变以前的做法，癌症领域正在走向更高更严的标准，这对癌症领域的创新药公司，对投资者都有很大的影响。“他们习惯了低标准快速上市的方式，但未来需要适应这种新情况。”
如何突破
「出海」和「不出海」有什么区别？
“我们可以与国内生物技术公司合作，负责生物技术产品的全球布局，推动产品在国外的临床开发、注册、上市和商业化，最终实现价值回归。但也要看到，海外业务的增长也会受到海外形势的影响。目前我们还在认真研究政策变化，根据环境的变化制定相应的策略，以应对海外市场的挑战。”复星医药董事长兼首席执行官吴贻芳近日在接受《第一财经日报》采访时表示。
齐鲁制药总裁李彦对第一财经记者表示，创新型药企如果选择“出海”，需要充分了解国际医药法律法规，同时要有足够的优势和竞争力。药品是否要在国际多中心诊所进行，取决于产品定位和药品法律法规的要求。
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